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肖扬教授:CAR-T治疗应用前景广阔 技术突破及政策导向并重

编译:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯

近年来,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)成为肿瘤治疗领域的热点话题。由广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主办、中山大学肿瘤防治中心、中国南方淋巴瘤协作组共同承办的“第59届美国血液学年会(ASH)会后会”于2017年12月22-23日在广州召开。《肿瘤资讯》特别采访了海南省肿瘤医院血液科学科带头人、广州中医药大学附属金沙洲医院血液科首席专家、上海斯丹赛生物技术有限公司首席医学官肖扬教授,请其介绍CAR-T治疗的相关热点问题及其对CAR-T前景的观点。

肖扬教授:CAR-T治疗应用前景广阔 技术突破及政策导向并重

肖扬主任医师,教授,硕士生导师

南方医科大学、中山大学兼职教授

海南省肿瘤医院血液科学科带头人、广州中医药大学附属金沙洲医院血液科首席专家、上海斯丹赛生物技术有限公司首席医学官

全军科委会血液病专业委员会副主任委员

亚太医学生物免疫学会副会长兼血液病分会主任委员

中国医药质量管理协会干细胞与精准医疗质量管理分会副会长

广东省抗癌协会血液病分会&细胞生物治疗专业委员会副主任委员

广东省免疫学会血液学分会副主任委员

CAR-T治疗:减少疾病复发、控制并发症是关注焦点

肖扬教授:2017年ASH会议上,CAR-T治疗仍然是热点话题之一,大会共有140多篇与CAR-T相关的摘要(Abstracts)和口头报告(Oral),6个相关的education版块,另还有一个CAR-T Special Session专场。2017年美国FDA批准了CAR-T作为儿童复发/难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)以及难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗方法之一,这是细胞疗法第一次被美国FDA批准,具有里程碑意义。

此次ASH会议在CAR-T治疗方面关注的焦点在于:(1) 如何在较高的完全缓解率(CR)前提下,尽可能提高其无病生存率(EFS);减少疾病复发以及19CAR治疗复发后的策略;

(2) 如何防治CART治疗相关并发症,降低其治疗风险。

在CAR-T治疗的复发管理方面,预处理方案的改良、CAR-T治疗后的桥接治疗(例如桥接骨髓移植等)以及多种CAR-T的联合治疗(例如抗CD19的CAR-T与抗CD22或抗PD-1与CAR-T进行联合)成为降低复发的主要研究方向。对于抗CD19 CAR-T治疗后复发的患者,本届ASH有报道采用抗CD22的CAR-T进行桥接治疗,其完全缓解率(CR)仍达73%。

在并发症的控制及安全性方面,如何预防及治疗细胞因子释放综合征(CRS)是CAR-T研究所关注的焦点,也是亟待解决的问题之一。CRS主要表现为毛细血管渗漏导致的多器官损害,严重者可出现脑水肿、肺水肿、心脏衰竭、肝肾功能损害、促凝血功能障碍等,甚至可引起死亡。在降低CAR-T的细胞因子释放综合征(CRS)方面,主要通过生命体征观察、实时细胞因子检测及体内CART细胞扩增速度检测等一系列措施进行CRS的监测并及时采用白介素6单抗及激素干预,使其并发症处于可控范围内,在CART治疗风险管控方面,来自MD Anderson 的Elizabeth J. Shpall 教授将MD Anderson的经验和做法做了一个详尽的介绍和分享。

CD19CAR联合BCMACAR双靶点治疗多发性骨髓瘤取得进展

肖扬教授:在多发性骨髓瘤(MM)的CAR-T治疗方面,既往的CD19CAR疗效并不令人满意。但在今年ASH上,抗以BCMA为靶点的CAR-T研究取得了较为成功的疗效。尤其是中国苏大附一的一项临床研究,通过采用CD19CAR与BCMACAR的序贯联合治疗,使入组的10例复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者全部出现治疗反应,ORR为100%,而且毒副反应轻微可控,这是在CART技术在骨髓瘤领域较为突出的一项研究进展,结合之前国际上多项BCMACAR对难治复发多发性骨髓瘤的临床研究结果,多发性骨髓瘤有可能成为下一个被FDA批准的适应症。

CAR-T治疗在实体瘤的研究进展不显著

肖扬教授:ASH是一个全球顶级的血液学领域的学术会议,其对于实体瘤的CAR-T报道并不多。但从我们了解到的情况来看,CAR-T治疗在实体瘤领域也在积极开展研究,比如甲状腺癌、乳腺癌等领域。但相较于血液肿瘤而言,CAR-T治疗在实体瘤中的研究难点在于靶点的寻找,实体瘤的抗原特异性不强,因此截止目前为止,实体瘤中CAR-T治疗研究困难重重,其研究进展并不显著。

CAR-T治疗在血液恶性肿瘤中的治疗地位以及应用前景

肖扬教授:目前而言,无论抗CD19的CAR-T对于难治/复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)以及弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗,还是抗BCMA的CAR-T对于难治/复发多发性骨髓瘤(RRMM)的治疗等,均主要针对于难治/复发的患者。当这部分患者发展到需要采用传统的二线或三线药物治疗时,其缓解率一般不到20%,而CAR-T治疗可使其获得60%-90%的高缓解率,进而桥接骨髓移植或其它药物治疗,使这部分患者有长期生存的机会。从这方面而言,CAR-T治疗的地位毋庸置疑。至于将来CAR-T治疗能否往前推至一线或二线,或者作为更好的缓解手段,甚至作为根治手段,这其中仍有较多问题需要解决,例如:如何提高CAR-T治疗的无病生存时长、减少复发;如何减少和控制并发症;如何与其它治疗手段桥接等等,这需要更多的临床研究来解决。

最后大家关注的一个问题是费用,目前CAR-T治疗仍是通过采集患者自身外周T细胞进行体外病毒转染、基因编辑及扩增的个体化治疗,其制备成本及治疗价格非常昂贵。美国批准的抗CD19CAR-T治疗急性B淋巴细胞白血病及弥漫大B淋巴瘤的费用分别为47.5万美金、37.5万美金,这是绝大多数患者特别是国内的患者几乎是难以承受的。在这次会议上,我们欣喜的看到许多研究机构已关注到这个问题,并已开始探索通用型CAR-T(off-the-shelf)的研发,即通过敲除引起排斥反应的基因(MHC限制),以健康人来源的T细胞取代患者来源的T细胞经编辑扩增后输注给患者,这将大大降低CAR-T制备成本,目前这一技术已完成了细胞实验和动物实验,临床研究结果值得期待。在国内也有近百家机构致力于CART的研发并取得较好的临床研究结果,如南京传奇的BCMACAR针对多发性骨髓瘤的研究、上海斯丹赛的CD19CAR针对难治复发急性B淋巴细胞白血病的多中心临床研究等均取得了较好的结果,疗效媲美已在美国上市的Novartis公司 Kite公司结果。2017年底中国已将CAR-T治疗纳入国家食品药品监管局(CFDA)作为药品进行注册管理。目前已有多家企业递交申请以批准其CAR-T的注册临床研究,至于价格目前尚无法进行预估。

如果以上的问题可以得到较好的解决,那么CAR-T在肿瘤治疗领域,尤其是在B淋巴细胞白血病/淋巴瘤、多发性骨髓瘤等方面将具有良好的临床应用前景。

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