微米和纳米科技材料

从纳米世界探索酶的奥秘

来源:科学中国人

古人用“至小无内”来形容微观世界的边际。但事实上,在显微镜发明之前,人们对于微观世界的理解始终停留在想象的范畴。

随着纳米科学与技术的不断发展,科学家发现,人们在宏观层面的一些固有认知,如果从纳米尺度去研究,则会有意想不到的结果。例如磁铁,通常的认知是金属的、无机的、有磁性的。然而,中国科学院生物物理研究所阎锡蕴团队在一次偶然的实验中发现,当四氧化三铁小到纳米尺度时会出现一种不可预见的、如同“天然酶”一样的催化活性。当时或许没有人能预见到,中国科学家在毫厘之间的这项原创发现,开创了一个全新的交叉学科领域。

2007年,阎锡蕴团队在国际上首次报道了这种神奇的纳米效应并将其命名为“纳米酶”。这项工作受到国内外同行关注,入选当年中国科学十大进展。国际同行认为,纳米酶的问世打破了有机与无机的界限,颠覆了人们的传统认知,更重要的是,纳米酶可以取代天然酶而应用于肿瘤诊断、传染病防控和环境的治理。如今,由中国科学家提出的“纳米酶”新概念和定义的“纳米酶活性单位”新方法已被国际同行广泛采用。全球已有31个国家、375个实验室都发表过纳米酶相关的研究成果。

凭借在肿瘤生物学和纳米生物学领域作出的原创性贡献,团队带头人阎锡蕴先后荣获国家自然科学奖二等奖、全国创新争先奖、Atlas国际奖、谈家桢生命科学成就奖、何梁何利基金生命科学技术进步奖等奖励。

“有时候实验结果不是按照你的设计而呈现,会在探索中发现很多意想不到的惊喜。”回顾纳米酶的发现过程,阎锡蕴说,“这,就是科学的魅力。”

阎锡蕴:发现科学的美学魅力

制作:我是科学人

中国原创,引领世界

与许多伟大的发现相似,纳米酶的发现源自一次“失败”的实验。

当时,阎锡蕴团队发现了一个肿瘤新靶点——CD146分子。此后,他们与物理所王太宏课题组合作研究,想把CD146抗体与磁纳米粒子偶联,探索肿瘤诊断的新方法。这个实验的目标非常简单,就是把抗体标记在四氧化三铁磁颗粒上,做免疫磁珠。按照科学实验的标准,通过未标记抗体的磁珠作为空白对照来判断标记是否成功。结果呈现了一个“诡异”现象:作为阴性对照的磁纳米粒子不可思议地与过氧化物酶底物发生了反应。面对这个结果,阎锡蕴首先想到的是对照组受到了污染。为了探究污染的原因,科研团队换纳米颗粒,换缓冲液,换酶……最后连做实验的学生都换了,结果还是一样。

此时,只剩下唯一的可能——这种无机纳米粒子本身具有类似酶的催化活性。为了验证这一猜想,阎锡蕴请教解思深院士、顾宁院士和Sarah Perrett教授等纳米材料学与酶学领域专家,然后重新设计了一套实验,从酶学角度研究了无机纳米材料的催化效率、机制和反应动力学,并与天然酶做系统的比较。她和团队通过不断探讨、实验,最终证实了假设。

在证实纳米材料蕴含酶学特性的普遍规律之后,阎锡蕴面临的第一个挑战,就是如何给这类“神奇的纳米材料”取个名字。“最初给的名字很长,我们总想让这个名字能够完整地体现其所有特性,如纳米材料类酶催化活性、纳米效应、纳米材料模拟酶等。”最后,大道至简,她们将其命名为“纳米酶”。其中的“纳米”不仅是指“纳米材料”,还包含“纳米效应”,它是一类蕴含酶学特性的新材料,能在温和的生理条件下高效催化酶的底物,产生与天然酶相同的反应产物,并可作为酶的替代品调节细胞代谢,用于疾病的诊断和治疗。

2007年,阎锡蕴团队的这项研究成果在Nature Nanotechnology发表,第一次从酶学的角度系统研究了无机纳米材料的酶学特性。英国皇家化学会会刊发表综述,认为这是酶学史上一个里程碑式的事件。可以说,纳米酶的发现,模糊了无机材料与有机生物的界限,促进了纳米科学与医学的交融。

纳米酶问世以来,短短几年间就获得了国内外同行的认可:不仅被收入《中国大百科全书》;国际知名杂志《微尺度》还为其开辟了专栏,国际学术出版社Springer出版了《纳米酶学》英文专著;在国际学术大会上,“纳米酶”分会场迎来越来越多的同行……英国皇家化学会会刊综述如此评价纳米酶的发现:“改变了传统观念,开辟了新的研究方向,推动了纳米材料在生物医学的应用。”

2017年10月,纳米酶发现十周年之际,阎锡蕴主持了纳米酶香山会议。在会上,来自全国20多个单位从事物理、化学、材料、生物、医学、酶学等不同领域的专家一致认为:纳米酶是我国科学家开辟的新领域,是多学科交叉协作的典范;无论是研究论文,还是专利,我国科学家都处于国际领先地位。

在这个新领域中,阎锡蕴和她的团队正承担着中国科学院纳米酶工程实验室的任务,那就是将纳米酶的研究成果转化为新材料、新技术和新产品。目前,通过与企业家的合作,纳米的快速检测新方法及产品已经获得了医疗器械证书。“至此,我们阐释了纳米酶的定义,完成了纳米酶从偶然发现到理性设计、从体外检测到体内治疗、从书架到货架的部分工作。”阎锡蕴总结道。

如今,回忆发现纳米酶的过程,阎锡蕴说,“纳米酶的发现,说是偶然,也是必然。”首先得益于我国早在21世纪初已经全面部署了多学科交叉重大研究计划,这为纳米酶的发现孕育了土壤。另外,生物物理研究所时任所长饶子和院士创建了交叉中心。每逢周五举办下午茶会,研究所邀请不同学术背景的科研人员聚到一起“头脑风暴”,这使阎锡蕴有机会接触纳米科技,并结识了生命科学领域之外的合作者。纳米酶,正是在这种学科交叉的大背景下诞生的。

另一方面,则得益于实事求是的科学精神。许多年后,阎锡蕴在接受采访时说,“如果没有实事求是的科学精神,我们可能不会刨根问底,最终发现纳米酶。”

的确,了解阎锡蕴的人都知道,这位师从贝时璋院士的女科学家,始终遵从着贝老“实事求是、敢为人先、坚定执着”的科学精神,回顾她的科研人生,她总是在清零、挑战和创新中不断前行。

阎锡蕴

敢于挑战,勇于清零

“盘点我的人生经历,曾有过很多次的清零和从头开始。每次清零都要面对选择的压力,但是也会带来新的机遇和希望。”阎锡蕴在接受采访时曾经这样总结。她直言,自己能有今天的成就,得益于在人生的几次选择中,放弃舒适,挑战自我。

1974年,阎锡蕴高中毕业后,在一家汽车配件厂做翻砂工。她成长很快,短短几年时间就晋升为3级工。这时,高考制度恢复了。“于是我放弃了成为8级工的梦想,开始考大学。”阎锡蕴说。

1977年,阎锡蕴作为“文革”后第一届大学生考入河南医学院。毕业后,她本应在医院做一名医生,然而一个偶然的机会,让她放弃了医学,选择了科学,在中国科学院这座中国最高的学术殿堂之一,开启了她的科研之旅,再次从零开始。

1983年初到中国科学院生物物理所的她,因为医学背景,缺乏分子生物学实验基础,只能从培养细胞的消毒、准备器械这些与医学沾点边的事情干起。过了不久,实验室的一名研究人员生病休假,阎锡蕴临时接棒,负责实验操作任务。她如履薄冰地接下这个任务,虽然战战兢兢,却还是成功地完成了实验。这次尝试,让阎锡蕴初窥了科研的门径。

转眼之间,1年多的实习期结束了,老师们纷纷挽留她,时任所长贝时璋院士也鼓励她。最终,阎锡蕴决定改行,成为职业科研人员。

1989年,当阎锡蕴从实习研究员成长为助理研究员,有资格竞选副研究员时,她再次选择了放弃,准备出国深造。“到了德国,我才知道有多么的不易,不仅要面对语言障碍、知识匮乏,更难熬的是思亲想家。当时,我的女儿才两岁,正是需要妈妈的时候。至今想起来还很难过,感觉对不起她。”

1993年,在德国海德堡大学获得博士学位后,阎锡蕴的德国导师Peter Traub深情挽留她时,35岁的阎锡蕴毅然选择了回国创业,使自己再次清零……

多年来,阎锡蕴总是心怀对科学的好奇心与脚踏实地的科研精神,带着希望,不断前行。她也收获了很多荣誉:2007和2012年,纳米酶研究曾两次入选年度中国十大科学进展;2015年,纳米酶的应用研究获Atlas国际奖;同年,她当选为中国科学院院士,亚洲生物物理联盟主席,成为该组织有史以来首位女主席……“许多人问我如何成功。我想说是干出来的,不仅要干,而且要持续地干。成功只是一刹那,大部分时间我们都在探索,寂寞地探索。”

转眼之间,阎锡蕴已经在生物物理学领域探索了将近40年。在学术上有所建树的她,非常感激恩师贝时璋的提携,也保持着他所塑造的学术“基调”。

如今,作为一名老师,阎锡蕴传承“做人厚道,做事认真,做学问实事求是”的学风,她的认真有时让学生们有些“害怕”。平时开组会,从图表的展示方式到单位的大小写,她都严格按照发表文章的标准去要求自己的学生。因此,她的学生修改毕业论文10多遍是常事,有的学生甚至会修改20多遍方才达标。有人劝阎锡蕴降低一些标准,她却没有让步,因为在她看来,获得博士学位的标准不能降低。只有严格要求,才是真正对学生负责。

严师出高徒。中国科学院院长特别奖、全国优秀博士学位论文、中国科学院优秀博士学位论文……这些奖项标注着学生们扎实的学术功底。同样难得的是,阎锡蕴的两名学生以第一作者身份,在《自然·纳米技术》上先后发表论文,入选当年中国科学十大进展,目前已经成为纳米酶领域优秀的青年科学家。

更可喜的是,目前纳米酶分会已经汇集了一大批来自不同研究领域的优秀青年科学家近600名。正是他们的奉献,使纳米酶研究取得了长足的发展。研究经历10年的沉寂,近几年呈现爆发趋势,自2019年起,年发文量超过1000篇,2020年发文2500余篇,2021年超过了4500篇。在探究纳米酶催化机制的同时,也创造出了纳米酶产品,实现了从“书架”到“货架”的转变。

尽管如此,“这项研究还有太多的未知需要我们去了解,今后的研究任重而道远。”阎锡蕴说。

2017年10月12日,阎锡蕴(一排左五)参加第606次香山科学会议。

转化应用,造福社会

作为一类新型模拟酶,纳米酶比天然酶稳定、经济,因此可以作为酶的替代物广泛应用于生物、农业、医学、环境治理和国防安全等多个领域。

中国科学院院士解思深曾对阎锡蕴说:“如果你们当年发现纳米酶后,发个文章了事,自己不去继续耕耘,就不会有后来的成绩。”阎锡蕴对这句话感触颇深:“是的,研究成果发表文章比较容易,然而我们选择了继续深耕的艰难路径,面对许多质疑,我们选择接受并在回答质疑的过程中成长。”

此外,阎锡蕴和团队还选择了另一条路:向成果转化下游进发,充分挖掘纳米酶新材料的应用潜力。当然,这条路更加艰难、充满挑战。

2013年,阎锡蕴在接受媒体采访时,曾将自己的梦想概括为“One Kit,One Drug”(一种试剂,一个新药)。

其中的试剂指的是“纳米酶试纸条”。2014年,西非暴发了有史以来最严重的埃博拉疫情。受当地条件限制,那些需要特殊仪器、实验场所和专业人员的检测技术很难普及。而经济、方便的传统试纸条,却又往往灵敏度不够。于是,阎锡蕴团队同中国疾控中心高福团队合作,将传统试纸条中的胶体金替换为磁纳米酶,将灵敏度提高了100倍。

磁纳米酶同时具备分离富集样品的磁性和使底物显色的催化活性,双重特性让纳米酶试纸条成了一种非常理想的“平台技术”。只要加上不同的探针,就能实现各种功能,应用于医疗、法医、海关、畜牧业等领域。在缺乏仪器、设备的国家和地区,小小的试纸条成为快速检测埃博拉等瘟疫病毒的利器。

2015年年底,阎锡蕴团队凭借这一技术获得Atlas国际奖,这也是中国科学家首次获得该奖。颁奖词这样写道:“科技让世界变得更美好。”2018年,纳米酶试剂盒获得医疗器械证书,这也是首例纳米酶产品。

而其中的新药,指的就是铁蛋白纳米药物。阎锡蕴团队研究铁蛋白结构与功能15年。其间,她们发现铁蛋白的3个新功能:即直接靶向肿瘤,无须标记任何靶向分子;穿越血脑屏障;发现载药通道。基于这些重要的科学发现,她们研制出铁蛋白药物载体。铁蛋白药物载体的最大魔力就是直接靶向肿瘤细胞膜上的转铁蛋白受体,从而精确地富集在肿瘤组织周围。在肿瘤的酸性微环境中,铁蛋白载体释放所携带的化疗药物。这种对肿瘤细胞的高度选择性是其他载体所缺乏的,也是其最大效率杀死肿瘤而免于误伤正常细胞的原因所在。

不仅如此,铁蛋白药物载体作为一种天然蛋白质,还具有很多无机纳米物质无法比拟的优势。一方面,它体内生物相容性好,不易引起机体的免疫排斥反应;另一方面,它通过自组装自动形成,颗粒均一,批次间重复性好,易于临床转化;此外,铁蛋白超常的稳定性,大幅降低生产难度和成本。如今,铁蛋白纳米探针及药物载体都已处于临床前研究阶段。

梦想似乎已经成真,但阎锡蕴却从未停止前行的脚步,关于纳米酶的机制与应用研究仍在继续。近日,她带领团队通过分析自然界中最主要的几类氧化铁,发现水铁矿是一种相对专一的类过氧化氢纳米酶,并且可以被细胞有效分解代谢,具有良好的生物相容性。这一发现为突破纳米酶体内应用的瓶颈提供了一种新的思路,这些实验结果也为水铁矿纳米酶的体内应用奠定了良好的研究基础。

而在科技成果转化方面,阎锡蕴同样一直在路上。她积极与临床医生和企业合作,将最大利益让渡给合作者,不断推动科研成果走出实验室,实现价值最大化。

值得一提的是,由阎锡蕴领衔创立的南京纳么美科技有限公司作为她和其他创始成员在铁蛋白载药领域研究成果的转化平台,专注于铁蛋白载药技术在生物医药领域中的临床应用及产业化。公司的创始成员在生物物理和纳米技术领域,尤其是铁蛋白纳米载药领域处于世界领先的地位。2020年6月,该公司以1.75亿的估值完成了3000万元天使轮融资,并在南京江北新区药谷建设了2000平方米的试验和办公总部。该公司首创的铁蛋白药物载药系统可以在包载小分子药物或者核酸类药物后将其递送到肿瘤细胞内部,并且可以穿越血脑屏障,实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。目前,该公司已经完成了铁蛋白的生产中试研究、安全性评价及药代动力学分布,第一个管线铁蛋白阿霉素预计将于2022年年底开展Ⅰ期临床试验,这将是世界上第一个具有主动靶向性的纳米载体药物管线。

“我们做这些事的意义,就是想推进研究机构和企业之间的交流,使中国人自己的原创思想落地生根,使这些科研成果成为造福社会的济世之花,让我们自主研发的纳米之花结出丰硕之果。”阎锡蕴说。

专家简介:

阎锡蕴,中国科学院院士、中国科学院生物物理研究所研究员。曾任中国生物物理学会秘书长、副理事长,亚洲生物物理联合会主席,中国科学技术协会第八届全国委员会委员。

1993年毕业于德国海德堡大学医学院获医学博士学位。1994—1996年在美国Memorial Sloan Kettering癌症研究中心从事博士后研究。1997年入选中国科学院“百人计划”。

研究方向为肿瘤生物学与纳米生物学。作为创始人,她主持了“纳米酶”香山会议,建立了“中国科学院纳米酶工程实验室”和“中国生物物理学会纳米酶分会”。带领的团队提出了纳米酶新概念,揭示了无机纳米材料的酶学特性,制定了纳米酶术语和标准化,发明了纳米酶新技术,开拓了纳米酶研究新领域。基于纳米酶的双功能特点,团队巧妙设计了多项纳米酶新技术,授权发明专利40余件,部分专利已经在美国、日本及欧洲获得授权,并实现成果转化。

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