微米和纳米科技材料

中国科学家研制50微米高分辨率神经探针

目前,市场上的治疗神经疾病(如抑郁症)的药物通常有很强的副作用,并且治疗效果因人而异。人们至今对大多数神经疾病的致病机理尚未完全清楚,对大脑相关功能的理解还处在“黑盒子”状态。

而神经递质血清素对神经性疾病的调控起着至关重要的作用,检测脑内血清素浓度成为理解相关神经回路、解开神经疾病的治病机理的“关键钥匙”。因此,如何在脑内高选择性、高敏感度地在相关浓度和时间尺度检测神经递质是科学家致力解决的重点。

图丨高通量神经探针,4 英寸硅片上制备出 150 根神经探针(来源:赵传真)

为此,加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA,University of California, Los Angeles)团队利用传统半导体微加工流程,制备了一种新型可植入生物传感器。他们在 4 英寸硅片上同时制备出 150 根微型神经探针,其厚度和宽度仅为 50 微米(相当于人的头发丝直径)。并且,该研究首次通过这种技术用晶体管传感器在小鼠脑内检测到血清素。

图丨相关论文(来源:Science Advances)

相关论文以《用于体内神经递质监测的可植入适体场效应晶体管神经探针》(Implantable aptamer-field-effect transistor neuroprobes for in vivo neurotransmitter monitoring)为题发表在 Science Advances 上 [1]。

谈及这项在 UCLA 读博期间的研究,该论文第一作者、斯坦福大学化工系博士后赵传真表示,“该研究为进一步理解脑内信号传递方式,检测脑内化学信号的浓度,以及理解精神疾病的致病机理提供了强有力的工具。

在 4 英寸硅片同时制备 150 根微型神经探针,敏感度较电化学传感器提升 3-6 个数量级

该团队聚焦于脑内的生物信号分子的检测与研究,并在多年前已开始初步尝试。2018 年,他们制备了适配体-场效应晶体管生物传感器,并成功地检测到与多种疾病有关的血清素、多巴胺、葡萄糖和脂质受体,并发现这些受体具有极高选择性和灵敏度 [2]。

图丨神经探针制造过程的示意图(来源:Science Advances) 图丨探针制造过程示意图(来源:Science Advances)

虽然近年来测量体内电信号的工具已得到广泛开发,但检测神经化学记录的相关技术仍然有限。那么,直接检测脑内信号有怎样的难点?

相比于物理形式比较统一脑电信号,超过一百种化学结构相似的神经递质在脑内发挥着完全不同的生理作用。在神级突触,脑内信号主要靠神经递质进行传递。因此,完全理解大脑信息传递和相关疾病致病机理需要理解相关神经递质的信号,而这就需要超高敏感性的检测工具。

基于此,该团队在探针针尖使用溶胶-凝胶工艺制备了 4 纳米厚的氧化物半导体传感器。这种新型传感器可在体液中检测 10fmol/dm3(飞摩尔每升)的血清素。并且,可在 10 个数量级有动态响应,这比以往的电化学传感器敏感度(纳摩尔每升到微摩尔每升)提升了 3 至 6 个数量级。

图丨凯文·陈博士,纳可中冢博士,安妮·安德鲁斯教授,赵传真博士(来源:赵传真)

检测脑内信号的另一个难点在于,在体液区分化学结构非常相似、分子重叠,甚至只有一个官能团不同分子等复杂的环境下,是否能进行“精准识别”?因此,传感器的超高选择性至关重要,而该团队所利用超高选择性适体为这一要求奠定了基础。

于是,该团队利用微机电系统(MEMS),结合纳米级别的氧化铟(In2O3)新型半导体,以一种高通量的方式在 4 英寸的硅片上同时制备出了 150 根可植入微型神经探针,该探针的厚度和宽度可低至 50 微米(相当于人体头发丝的直径),并兼具良好的柔性及稳定性。

动图丨 50 微米厚和 50 微米宽的硅基神经探针(来源:赵传真)

这种新型可植入生物传感器不仅能减小对被测的脑组织造成的创伤面积,同时,还提供了较高的空间分辨率及时间分辨率。赵传真表示,“用这种新型传感器在不同分子基本低于 5%-10% 的选择性,这种选择性是电化学方法和基于抗体的传感器中都难以实现的。”

制备该器件阶段也并不顺利,难点在于,新型可植入生物传感器并没有太多以往可借鉴的报道。于是,该团队通过与相关课题组、其他领域专家的不断交流,一步步讨论及确认了如何将系统集成、怎样将尺寸从较大面积缩小、做薄,并做到可植入等问题。

图丨利用可植入神经探针监测脑内神经递质的传递(来源:Science Advances)

为研究血清素相关神经回路的工作,该团队还做了体外验证和活体小鼠实验。在体外实验中,研究人员在小鼠脑组织液中成功地检测到相关信号。在活体小鼠实验中,他们选择了缺少血清素传输蛋白(SERT)的老鼠作为模型。

对此,赵传真解释道:“这种老鼠脑内因为缺少相关蛋白,而被认为具有较慢的血清素响应时间,我们希望通过新型传感器来检测这种现象。”

图丨柔性 50 微米神经探针的制造和表征(来源:Science Advances)

该团队在小鼠脑内中缝核区域用电化学刺激的方法测量,然后,在纹状体区的神经突触捕捉到了血清素的释放和再摄取的过程。他们观测到约 10-20 秒的响应时间,这与动物模型的预期一致。

因此,该实验证实了这种新型可植入生物传感器能在活体小鼠脑内实现神经学相关的研究。

或将与脑机接口等技术结合,有望加速理解神经疾病的致病机理,推动个性化医疗发展

该团队希望通过这种技术检测到脑内的化学信号浓度,以及可能会理解神经疾病的致病机理,包括抑郁症、焦虑症、阿尔兹海默等。如果能清楚地了解神经疾病的致病机理,则可对不同的人“对症下药”。

现有的脑机接口技术平台基本利用电生理技术,而化学信号干预为脑机接口提供了新的可能性。“化学信号能够更精准和直接地干预相关神经疾病,从而有望将脑机接口提高到一个新的层面。”赵传真说。

图丨赵传真(来源:赵传真)

目前,医生对于精神类患者的疾病评估,主要依靠谈话等主管判断,再根据精神量表情况打分进行综合诊断。

如果想实现对精神疾病更客观、精准的诊断,需要更多专家参与最终形成可量化评估的“标准化指标”。有了这种“标准”后,再通过新型传感器对脑内信号的实时检测,从而实现更精准的个性化医疗。

此外,该研究采用传统半导体微加工流程,这种制备方法和其他神经探针可以高度兼容,能在将来和其他工具结合,包括神经动作电位检测和光遗传学,实现在同一探针上多种信号的同时检测(例如,温度、酶基、光子和电生理传感器、以及光学和微流体致动器等)。

接下来,该团队希望做更多的动物模型来检测大脑回路。“我们希望通过理解大脑回路之后,通过我们的技术再去和脑机接口等技术结合或对其有启发,通过检测到脑内分子的变化在神经疾病形成之前,就可进行早期干预或预防。”赵传真说。

图丨单根可植入神经探针的扫描电子显微镜照片(来源:赵传真)

据悉,这种传感器本身的相应时间为 2-3 秒,而目前,该技术在小鼠脑内检测血清素已实现 10-20 秒的时间分辨率。

该团队希望未来可实现亚秒级的时间分辨率,以更清楚地了解神经化学物质的动态通量和其中编码的信息,这需要开发额外的传感算法和仪器。此外,生物传感器的稳定性和准确性仍是接下来将优化的重点方向。

具有交叉科研背景,将通过柔性电子平台更好地实现体内生物信号检测

该研究是赵传真在 UCLA 读博期间的工作成果,其博士导师为保罗·魏斯(Paul Weiss)教授和安妮·安德鲁斯(Anne Andrews)教授。

魏斯教授从事微纳器件研究,是著名的纳米材料学家,是领域内顶尖杂志 ACS Nano 的创刊主编;安德鲁斯教授则为著名的神经生物学家和化学家。因此,在研究背景上,赵传真有天然的化学、材料及生物学的“交叉背景”。

图丨赵传真与导师安妮安德鲁斯(Anne Andrews)教授(左一)以及保罗·魏斯(Paul Weis)教授(来源:赵传真)

赵传真的主要研究方向为体内生物信号检测,目前已经研发出可植入以及可穿戴式生物传感器,致力于在大脑、汗液以及其他体液环境中检测生物信号分子(此前 DeepTech 报道:29岁中国科学家利用晶体管传感器,首次在汗液中直接检测出“压力激素”,可对多种生物分子实现高敏感检测)。

他认为,柔性电子是人机交互的终极界面,希望通过柔性电子的平台,更好地实现生物器件的制备与技术推进。因此,在他博士毕业后,于 2021 年 1 月来到斯坦福大学鲍哲南教授课题组做博后研究。与创新成果相比,偏临床和成果应用的方向将是赵传真的研究重点,在他看来,这将为更多的人带来科研成果的积极影响。

谈及对未来的期待,赵传真表示,生物分子信号是人体健康的核心。未来希望构建一些器件和平台,通过这些平台能包括可植入器件、可穿戴器件等更好地理解人体、更精准地监测人体的生物信号分子,从而延长人的寿命和提升人们整体的幸福指数。

-End-

参考:

1.Chuanzhen Zhao et al .Science Advances 7,48(2021). DOI: 10.1126/sciadv.abj7422

2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750

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